《科學(xué)》期刊封面。華大供圖
9月2日，華大生命科學(xué)研究院主導(dǎo)完成的首個(gè)蠑螈腦再生時(shí)空?qǐng)D譜，以封面文章形式發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science），這也是全球首個(gè)腦再生時(shí)空?qǐng)D譜。
研究團(tuán)隊(duì)基于華大時(shí)空組學(xué)Stereo-seq技術(shù)，系統(tǒng)解析并比較了蠑螈腦發(fā)育和再生過程，找到了蠑螈腦再生過程中的關(guān)鍵神經(jīng)干細(xì)胞亞群，描繪了此類干細(xì)胞亞群重構(gòu)損傷神經(jīng)元的過程，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)腦再生與發(fā)育過程具有一定的相似性，為認(rèn)知腦結(jié)構(gòu)和發(fā)育過程提供助力，為神經(jīng)系統(tǒng)的再生醫(yī)學(xué)研究和治療提供新的方向。
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至此，短短半年內(nèi)，華大的時(shí)空組學(xué)與單細(xì)胞技術(shù)相關(guān)成果已連續(xù)4次在《細(xì)胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學(xué)》（Science）三大頂級(jí)期刊發(fā)表，實(shí)現(xiàn)了“大滿貫”。
此次研究使用的墨西哥鈍口螈是蠑螈的一種，也叫六角恐龍，外形獨(dú)特、可愛，具有強(qiáng)大的再生能力。如果人類不幸斷肢，傷口會(huì)慢慢愈合，但不會(huì)長出新的肢體。如果器官發(fā)生病變或損傷，則需要依賴器官移植進(jìn)行治療。
神奇的是，墨西哥鈍口螈不僅能夠再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，甚至還可以再生大腦，也因此被科學(xué)家作為重要的模式生物來研究再生的相關(guān)難題。
“除了強(qiáng)大的再生能力外，蠑螈在進(jìn)化上相較于其他硬骨魚類更高等，與哺乳動(dòng)物腦結(jié)構(gòu)具有更高的相似度。同時(shí)，它的基因編碼序列與人類極其相似，研究蠑螈腦再生的啟動(dòng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵基因，或?qū)槿祟惿窠?jīng)系統(tǒng)損傷或退行性疾病的修復(fù)提供重要指導(dǎo)。”論文的共同通訊作者、杭州華大生命科學(xué)研究院顧穎博士表示。
研究中，華大等單位組成的研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了覆蓋6個(gè)發(fā)育重要時(shí)期的蠑螈腦發(fā)育時(shí)空?qǐng)D譜，展示了各類神經(jīng)元的分子特征以及空間分布動(dòng)態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)蠑螈腦從青少年時(shí)期就開始特化出具有空間區(qū)域特征的神經(jīng)干細(xì)胞亞型。
為了研究蠑螈腦損傷后的再生過程，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)蠑螈腦的皮層區(qū)域進(jìn)行機(jī)械損傷手術(shù)，并對(duì)再生的7個(gè)時(shí)間點(diǎn)（損傷后第2、5、10、15、20、30及60天）的大腦樣本進(jìn)行分析。時(shí)空數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，傷口區(qū)域在損傷早期就出現(xiàn)了新的神經(jīng)干細(xì)胞亞群，這群重要的細(xì)胞是由損傷區(qū)域附近的其他神經(jīng)干細(xì)胞亞群受到損傷刺激后轉(zhuǎn)化而來，并在后續(xù)的再生過程中新生出神經(jīng)元以填補(bǔ)損傷部位的神經(jīng)元缺失。
此外，雖然傷口處在早期便開始逐步被新生組織填充，但直到損傷后第60天，時(shí)空?qǐng)D譜上才觀測(cè)到損傷區(qū)域的細(xì)胞類型及空間分布恢復(fù)到未損傷側(cè)的狀態(tài)。
通過對(duì)比蠑螈腦發(fā)育和再生過程的神經(jīng)元形成過程，科研人員發(fā)現(xiàn)這一過程在再生與發(fā)育過程中高度相似，提示腦損傷可能誘導(dǎo)了蠑螈神經(jīng)干細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)化，回到發(fā)育時(shí)期的年輕化狀態(tài)，以啟動(dòng)再生過程。
“本研究主要基于華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq進(jìn)行，其達(dá)到了納米級(jí)亞細(xì)胞分辨率，結(jié)合蠑螈細(xì)胞體積大的優(yōu)勢(shì)，使得研究人員可以在時(shí)空單細(xì)胞分辨率上解析蠑螈腦再生這一過程的重要細(xì)胞類型，并追蹤其細(xì)胞譜系變化的空間軌跡。”論文的第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院魏小雨博士說。
“蠑螈腦發(fā)育及再生時(shí)空細(xì)胞圖譜的構(gòu)建，對(duì)于我們理解腦再生這一重要的生命過程、兩棲類動(dòng)物腦結(jié)構(gòu)以及大腦結(jié)構(gòu)的演化具有重要意義，為我們尋找有效的臨床治療方法，促進(jìn)人類組織器官自我修復(fù)與再生提供了新的方向，也為物種進(jìn)化研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源。”論文的共同通訊作者、華大生命科學(xué)研究院院長徐訊表示，“未來，我們還將通過時(shí)空多組學(xué)技術(shù)去探究更多器官、更多物種的發(fā)育和再生過程，找到再生過程中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，助力人類再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。”
此次研究由杭州華大生命科學(xué)研究院主導(dǎo)，聯(lián)合深圳華大生命科學(xué)研究院、青島華大基因研究院、廣東省人民醫(yī)院、華南師范大學(xué)、武漢大學(xué)、中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、美國Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所、丹麥哥本哈根大學(xué)等來自中國、美國、丹麥3個(gè)國家的17家單位共同合作完成。
據(jù)介紹，該研究已通過倫理審查，遵循相應(yīng)法規(guī)和倫理準(zhǔn)則。該研究所用的墨西哥鈍口螈，是實(shí)驗(yàn)室專門為這次實(shí)驗(yàn)而培養(yǎng)的。
責(zé)任編輯：Rex_19
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