01—摘要

背景和目標：

腦機接口(BCIs)正在被開發用于恢復癱瘓患者的移動能力、交流和功能獨立性。盡管已經有數十年的臨床前數據支持，但長期植入微電極陣列BCIs在人體內的安全性仍未知。我們報告了前瞻性、開放標簽、非隨機BrainGate可行性研究(NCT00912041)的安全性結果，這是規模最大、持續時間最長的植入式BCI臨床試驗。

(相關資料圖)

方法：

通過美國的7個臨床中心招募年齡在18-75歲，患有脊髓損傷、腦干卒中或運動神經元疾病導致的四肢癱的成年人。參與者接受了在主導運動功能的大腦半球皮層內植入1或2個微電極陣列的手術。主要安全性結果為嚴重不良事件發生率的高低（SAE）,嚴重不良事件定義為需要取出器械、導致死亡或植入后1年內導致永久性殘疾加重的事件。其他結果包括其他不良事件的類型和頻率，以及BrainGate系統控制計算機或其他輔助技術的可行性。

結果：

從2004年到2021年，參加BrainGate試驗的14名成年人接受了手術植入裝置。裝置植入的平均持續時間為872天，產生了12203天的安全試驗。有68例裝置相關不良事件，包括6例裝置相關嚴重不良事件。最常見的裝置相關不良事件是經皮穿刺點周圍的皮膚刺激。未發生需要取出裝置的安全性事件，未發生意外的裝置不良事件，未發生顱內感染，未發生參與者死亡或導致與研究裝置相關的永久性殘疾增加的不良事件。

討論：

BrainGate神經接口系統的安全記錄可與其他長期植入醫療設備相媲美。鑒于該技術最近得到快速發展，性能不斷得到提高，這些數據表明在特定選擇的個體中使用風險/效益比較高，該結果支持了正在進行的研究和開發。

02—正文

對于許多癱瘓的人來說，運動活動、言語和認知的皮質基質是完整的，但在功能上與實現運動和交流的神經和肌肉斷開。身體殘疾最嚴重的是閉鎖綜合征患者，他們的自主肌肉控制能力有限或無自主肌肉控制能力。頸脊髓損傷(SCI)、腦干中風、肌肉營養不良或運動神經元疾病會導致類似的交流和功能獨立性損傷。腦機接口(BCI)繞過病理部位，直接將信息從大腦皮層傳輸到輔助器材上，以恢復交流和提高獨立性。

正在開發的腦機接口有幾類，它們使用不同的傳感器和解碼算法。皮質內腦機接口使用通過手術植入到皮質表面的傳感器，可以訪問信息豐富的單個神經元和局部場電位，而不會出現非手術方法中出現的空間平均和骨過濾導致的信號內容降級。任何植入式醫療設備在臨床使用前都必須具有足夠的安全性，以便患者、護理人員和醫療保健專業人員可以就風險和益處做出明智的決定。兩項綜述闡述了植入BCI的安全性。一項局限于血管內支架電極陣列，主要報告了植入靜脈竇的電極性能和結構特征，與本研究無直接關系。另一項綜述包括對皮質內微電極陣列的分析(包括從BrainGate試驗參與者推斷的一些數據)。然而，報道的唯一安全性指標是裝置植入的持續時間，其被用作無嚴重并發癥天數的替代標志。

在2004年，BrainGate神經接口系統的試驗首次啟動。正在進行的前瞻性、開放標簽、非隨機可行性試驗的目標是評估BrainGate系統的安全性及其控制癱瘓患者輔助技術的可行性。BrainGate試驗積累了超過12000個參與者日的安全性數據，超過17000個陣列日(一些參與者同時接受2個陣列)，包括2名使用該系統超過5年的再研究參與者。在本研究中，我們報告了2004年至2021年12月31日所有BrainGate臨床試驗的所有安全性數據。我們將BrainGate的安全性與其他經批準用于治療神經系統疾病(包括癲癇和運動障礙)的植入裝置進行了比較，并試圖回答以下主要研究問題:神經外科植入BrainGate神經接口系統是否與嚴重不良事件(SAE)的低發生率相關，嚴重不良事件定義為需要取出裝置、導致死亡或導致植入后1年內永久性殘疾增加的事件。在美國，肌營養不良癥患者主要是通過7個臨床點招募而來。

（研究腦門神經接口系統的組成部分）

2004年至2021年12月，14人參加了BrainGate試驗，其中2人目前正在從事研究。2004年至2009年間，有四人參加了第一代BrainGate臨床試驗。一名參與者在第一代BrainGate試驗于2009年結束時注冊；她過渡并參加了第二代BrainGate試驗，并繼續參與了2年。除了“過渡”參與者之外，還有10個人，包括2名積極參與者，參加了第二代BrainGate試驗。

參與者中，3名女性，11名男性。11名參與者為白人，1名為黃種人，1名為黑人，1名為少數族裔參與者，一名參與者為西班牙裔。所有參與者都四肢癱瘓，包括6名脊髓損傷患者、6名肌萎縮側索硬化患者和2名腦干卒中患者。植入陣列的平均年齡為51歲(范圍24-66歲)。對于患有脊髓損傷或腦干卒中的參與者，從受傷或卒中到植入的中位時間為8.5年(范圍3-11年)。對于患有ALS的參與者，從診斷到植入的中位時間是5.5年(范圍2-7年)；我們注意到，ALS患者在接受正式診斷前通常會出現數月或數年的癥狀。裝置植入的平均持續時間為774天(范圍為296-1994天)。所有14名參與者的植入天數為12203天(或17927個陣列植入天數，兩次計算2個陣列的參與者)。六名參與者在試驗結束時，對BrainGate裝置進行選擇性移植；1名參與者要求移除皮質基底的微電極陣列，但不移除顱內微電極陣列。六名參與者在登記時死于其原有的神經系統疾病。在任何情況下，參與者的死亡都與研究裝置或臨床試驗無關；無意外的不良裝置效應。除了在2013年從每個參與者放置1到2個陣列過渡到2017年引入無線信號發射器，對底層硬件無實質性修改。

在14名參與者中，有342例不良事件(AEs每位參與者的不良事件中位數為21起，范圍為0-62起。342起AE中有274起(80.1%)與研究裝置無關；大多數是四肢癱患者常見的醫療事件(如尿路感染、肺炎和褥瘡)。未出現導致受試者死亡、退出臨床試驗、需要移植裝置或無法繼續參與研究的裝置相關不良事件。

在68例裝置相關不良事件(每位參與者2例，范圍0-17)中，大約一半(35/68)與刺激、敏感、緊繃感或手術切口或支架部位周圍皮膚的其他變化有關。在許多情況下，這些都是由看護者或家庭成員對基質部位過度預防性護理造成的，這些問題在對看護者進行再教育后得到了解決。一名參與者因基質周圍的局部皮膚感染接受了口服抗生素治療，無需進一步治療。在超過17000陣列日的植入中，沒有與研究裝置相關的顱內或深部組織(如骨骼)感染，或任何需要住院、靜脈注射抗生素或移除裝置的裝置相關感染。

七名參與者出現了手術期AE。在大多數情況下，這些都是常見的術后問題，如輕度惡心或頭痛。一名參與者術后需要靜脈注射抗高血壓藥治療高血壓。一名有肺栓塞病史且長期接受抗凝治療的參與者在術后第3天出現呼吸壓力(在計劃于術后第14天恢復抗凝治療前)。他被診斷為復發性肺栓塞，并在癥狀緩解后重新開始抗凝治療。鑒于裝置放置時進行了抗凝治療，該事件被歸類為與本研究相關。

一年多后，5名參與者中有3名進行了選擇性的陣列移除(第六名參與者進行了支架移植，但未進行陣列移植)，陣列移除未出現并發癥或不良事件。在所有進行選擇性陣列切除的參與者中，發現蛛網膜在陣列上生長。對于1名在試驗結束時移植了BrainGate陣列的受試者，手術顯示該陣列很好地粘附在大腦上，并且如預期的那樣，在該陣列上生長了一層薄的半透明蛛網膜。蛛網膜被切開，部分暴露陣列，然后被移除。一小片組織完好無損的固定在鑷子內(大約5×5×1mm）；從傳感器移開后測量，把一片最長邊尺寸為7.0mm的三角形組織輕微粘附到陣列的電極側。該組織包括腦膜和下面的表層皮質。對受試者沒有臨床影響，受試者在術后第一天就回到住所并進行日常活動。另一名參與者在試驗結束時接受了外植，在移除陣列和參考線的所有可見部分后，外科調查員注意到硬腦膜在陣列周圍區域與大腦緊密粘附；進一步解剖以取出2根15cm×0.127mm直徑的參考線是不安全的。術后CT成像顯示在軸外間隙有一個短的曲線高密度影，提示保留的參考線長度較短或參考線先前位置的軌跡有鈣化，沒有臨床后遺癥。

兩名受試者除脊髓損傷外均有創傷性腦損傷史，一位植入兩個陣列的參與者在術中出現一個陣列周圍少量非典型蛛網膜下腔出血(約2mL)。四天后，他經歷了兩次自限性局灶性運動性癲癇發作，為此住院并接受左乙拉西坦治療。他繼續使用左乙拉西坦作為門診患者，沒有出現進一步的癲癇發作，隨后參加了17個月的試驗，沒有出現任何其他神經系統AE。該參與者術后未接受預防性抗癲癇藥物治療，因為這種做法尚未納入研究方案。另一名參與者在術后第4天有一次癲癇發作，他也住進了醫院，開始使用左乙拉西坦，并且沒有進一步的癲癇發作，他仍然參加臨床試驗，并已參加研究會議超過2年。醫生給他開了預防性的抗癲癇藥物，但是在從醫院到家的過程中漏服了兩劑。這些參與者先前的創傷性腦損傷被認為增加了癲癇發作風險。

在之前描述的2次術后癲癇發作之前，1名患者出現了新發作的難治性癲癇持續狀態(NORSE)。11此人在5年前因腦干卒中出現四肢癱瘓和閉鎖綜合癥。他沒有癲癇發作、創傷性腦損傷或其他已知的誘發病的病史。在放置單個陣列后，當發生嚴重不良事件時，他已經參加了超過18個月的研究會議。在事件發生的當天早上，參與者的家人被呼吸機不同步警報吵醒，發現他沒有反應，眼球運動混亂。他被送到Mas- sachusetts總醫院，腦電圖顯示癲癇持續狀態。他接受了苯妥英、左乙拉西坦、拉科酰胺、苯巴比妥和靜脈麻醉藥(異丙酚、咪達唑侖和氯胺酮)治療，以實現EEG上的爆發抑制模式。基質部位是干凈的，沒有局部皮膚感染或刺激的跡象。腦部CT掃描顯示無急性結構病理，腦脊液分析顯示蛋白質和葡萄糖水平正常，每微升3-5個白細胞，病毒和細菌檢測結果為陰性。最終，盡管肺炎或尿路感染被包括在鑒別診斷中，但他癲癇發作的病因仍然不明。連續腦電圖監測顯示他的癲癇發作起源于左顳葉，參與治療他的癲癇學家注意到大腦門陣列的皮質位置(左額葉中央前回的“手柄”)相對較少參與發作活動。到住院第4天，他已經解決了所有癲癇發作活動。他的腦電圖在爆發抑制期后發展，最初表現為全身性減慢并伴有頻繁的癲癇樣放電；在隨后的幾天里，背景節律明顯改善，重新出現后優勢節律和罕見的低振幅銳波。他的抗焦慮療法是慢慢減少到只有拉科沙胺，他出院到康復中心。該不良事件后約4個月，他恢復參加研究會議，并在結束參加試驗前又參加了8個月的研究會議。

雖然不是不良事件，但我們也注意到，對于在試驗結束時選擇性取出研究裝置(陣列和/或支架)的受試者，在取出裝置后，需要考慮額外的外科手術來閉合愈合良好的頭皮部位。在頭皮較厚的參與者中，直接實現了愈合的基座部位的干凈去除和閉合。在一名頭皮較薄的參與者中，需要額外松解下面的組織來閉合該部位，這導致了術后頭痛。此外，雖然也不是不良事件，但第一個IDE中的2名參與者出現了記錄質量的意外突變(或初始缺失)。在1名參與者中，裝置放置后6個月進行了經皮椎體外部組件的非手術臨時修復；基座內的著陸柵格組件的引線鍵合已經失效，導電環氧樹脂被手動放置在每個鍵合點上以試圖恢復連接。這一故障的最初原因是裝置的滅菌方法，該方法隨后被改變。

大約4.5個月后，從陣列中記錄的可用信號數量再次急劇下降，信號略有恢復。受試者沒有出現與信號變化一致的臨床變化，也不認為該事件會對受試者的健康、安全或福利造成風險，該事件被報告為裝置性能的意外變化。尚不清楚這種信號丟失是由于先前修復失敗還是無關事件，如咳嗽引起的陣列移位/移位(患者已報告)或其他參與者特定的因素。在最初的器械故障和與器械制造商討論后，對交付給研究者前使用的滅菌程序進行了修改。在第二個參與者中，在這一早期階段，護理人員在將參與者放回床上時無意中向參與者的頭部和基座施加了突然的軸向力(通過將床的頭枕與參與者的頭部過于用力地接觸)。錄音質量在一個月內有了實質性的恢復，盡管每天的變化比以前多得多。總的來說，這項研究提供了IV級證據，表明神經外科植入的BrainGate神經接口系統與低發生率的嚴重不良事件有關，嚴重不良事件定義為那些需要取出裝置、導致死亡或在植入后1年內導致永久性殘疾增加的事件。

討論

研究中的BrainGate神經接口系統擁有令人鼓舞的安全記錄，超過17000個人陣列植入日數據。在植入后1年的評估中，所有12名入選超過1年的受試者均達到了主要安全性的要求，即未因安全原因移除裝置。盡管6例嚴重不良事件被分類為可能、可能或肯定與裝置相關或手術相關，但在植入后1年的評估期內，沒有出現導致死亡或永久性殘疾增加的裝置相關嚴重不良事件(兩名參與者在1年評估前死于ALS并發癥)。

在2至5年多的時間里，裝置安全性也一直令人放心，已有8名參與者注冊。最常見的AE是基座周圍的局部皮膚反應和/或過敏，在大多數情況下與預期的術后變化或作為感染控制方案的一部分使用氯己定溶液過度清潔有關。最顯著的不良安全性事件是2名受試者在裝置植入后4天出現術后癲癇發作，這2名受試者均有創傷性腦損傷史，且未接受持續的術后癲癇預防。兩個參與者都沒有進一步地癲癇發作，這些事件也沒有影響他們繼續生活的能力。

參與臨床試驗或日常生活活動。盡管臨床前數據沒有表明需要預防癲癇發作，但試驗方案現在包括術后1周的預防性抗癲癇藥物治療(幕上開顱術的常見做法)。在一名使用BrainGate裝置超過5年的受試者中，移植過程中有少量組織粘附在陣列上；對于另外4名參與者，該陣列被移除而沒有任何粘附組織。最近發表的一項研究證明了從其他2名人類研究參與者移植的6個猶他陣列的類似發現，這可能是這項技術走向更廣泛應用的一個重要考慮因素。

經歷過NORSE的參與者說明了醫療設備研究如何在研究倫理和醫學倫理的界面上提出難題。與許多新型醫療設備的試驗相似，招募參與者并向本研究提供知情同意書的倫理前提是參與存在風險，對個人沒有益處；唯一的好處是社會通過開發一個系統來改善癱瘓者的交流和/或行動能力。在這種情況下，北歐SAE提出了需要立即做出決定的重要問題。與任何臨床試驗一樣，與研究程序關系不確定的SAE需要快速和全面的評估。是否移除該陣列的決定僅基于臨床理由明確做出，在此基礎上，建議不移除該陣列，因為神經外科手術干預將沒有明確的臨床指征，并且可能增加額外癲癇發作和其他并發癥的風險。然而，在與受試者家屬的廣泛討論中，他們表示，受試者對造福于癱瘓患者的科學進步做出了貢獻，并多次表達了喜悅和利他主義的滿足感，當得知受試者因研究設備被移除而無法再參與試驗時，他們會感到難過。雖然他的家人對以患者/參與者為中心的最佳方法的印象與處理該嚴重不良事件的臨床印象一致，但研究小組意識到最初的“無益處”前提并未完全涵蓋決定是否移除裝置的相關因素。在設計、審查和進行試驗時，可能會考慮到個人無形利益的存在，如利他主義的實現，這些利益似乎對考慮參加試驗的個人沒有好處。

這項工作有一些局限性，值得討論。從臨床試驗的角度來看，最重要的是缺少控制臂；出于各種倫理和邏輯原因，實驗控制(如不使用器械的手術)是不可行的。盡管如此，我們的研究結果使我們確信，迄今為止，經皮BrainGate系統在四肢癱瘓人群中具有安全性，可與批準用于治療某些運動障礙和反應性神經刺激(RNS)的完全植入的深部腦刺激(DBS)裝置相媲美。

批準用于治療2種或2種以上抗癲癇藥物難治性部分性癲癇發作的裝置。超過100名患者接受DBS移植的大型研究報告了3%至5%的患者感染率，其中高達一半的患者需要移除硬件。其他并發癥包括皮質下出血、硬膜下血腫、靜脈梗塞和癲癇發作；在病例系列的1%-5%的患者中觀察到這些現象。一項對1714名因特發性震顫接受DBS的患者進行的薈萃分析報告了3.4%的感染率、2.4%的出血率和2.3%的癲癇發作率。在Neu- roPace RNS(一種用于治療的慢性植入神經刺激器)的長期試驗中，裝置特異性并發癥(如導線遷移、導線錯位和植入式脈沖發生器故障)的發生率約為3%-5%。在230名登記參與者中，超過5%觀察到的唯一裝置相關嚴重不良事件為植入部位感染(12.1%)，20名未出現腦膜炎或腦實質感染(盡管觀察到骨間隙骨髓炎)。一些患者還需要手術修復受損導線，七名患者(2.7%)出現出血，其中4名與植入手術有關，且無神經系統后遺癥。

我們對經皮連接皮質內神經記錄系統的臨床研究經驗僅包括一例與裝置相關的皮膚感染，沒有骨或中樞神經系統感染。我們將此歸因于徹底的術前皮膚清潔方案(包括術前3天每天用洗必泰肥皂進行全身清洗)；術中注意無菌操作；用于在經皮基座周圍保持無菌環境的嚴格的護理協議；以及基座部位周圍的氯己定浸漬貼片(生物貼片)。然而，我們認識到我們的研究不足以檢測罕見的事件，如顱內感染。鑒于一般人群中的低發病率(2006-2007年每年每100000人中有1.38例)，我們目前的研究在0.05的顯著性水平上檢測顱內感染率翻倍的功效不到1%。如果我們觀察到顱內感染，我們可以詢問與背景率的統計偏差，如果存在的話。將該裝置的安全性與其他長期植入神經技術進行比較的第二個限制是，參加BrainGate試驗的人與參加其他神經技術試驗的人有不同的神經疾病。與癲癇或帕金森病患者相比，四肢癱瘓患者可能會與照顧健康相關需求的護理人員有更多的接觸；因此，與用于流動人群的裝置進行比較是不完善的。此外，雖然我們的參與者同意由于在運動皮質上放置陣列而導致癱瘓惡化的風險(尚未觀察到)，但考慮到招募所需的顯著基線缺陷，運動功能的細微變化可能發生在臨床感知的閾值以下。盡管如此，正在進行的BrainGate試驗和使用類似研究方案和Blackrock NeuroPort array的后續研究通過大量安全性、組織學和慢性裝置功能的動物研究獲得了信息，并且了解到，針對可能受益于未來皮質內BCI裝置的癱瘓參與者的其他研究將繼續為該領域提供信息。截至2022年4月，除了我們的14名參與者之外，大約有21名其他人類研究參與者在美國、中國和德國的學術中心參與了慢性皮質內BCI試驗。在美國和荷蘭已經為類似的研究放置了長期植入的電皮質描記網格，和4個研究用Stentrode裝置已經放置在澳大利亞。幾家神經技術公司也在準備植入BCI系統的臨床試驗，加強了對開發和部署臨床有用的植入BCI的日益增長的興趣。

雖然安全性是任何成功醫療技術的必要條件，但可量化的療效指標對于建立臨床效用和幫助個人在其風險和收益的個人價值體系內評估該技術非常重要。我們目前的可行性研究在一定程度上是為了在隨后的關鍵試驗中評估其有效性。我們小組和其他人以前的出版物已經證明了皮質內BCIs改善癱瘓患者生活質量的潛力。通過高度精確的二維光標控制，可以在初次使用后的幾分鐘內進行校準，39名BrainGate參與者已經控制了一個點擊式界面，以每分鐘30-40個正確字符(CPM)的速度進行通信。使用手寫解碼技術，已經證明了每分鐘90個正確字符的通信速度，接近健全人在智能手機鍵盤上打字的速度。除了開發改進通信的方法，研究中的BrainGate系統和相關的皮質內BCI已被用于通過功能性電刺激控制輔助機器人，和患者自己的手臂和手。這些演示表明有可能為生活質量提供有意義的改善。

雖然對iBCI方法的潛在好處進行詳盡的審查超出了本文的范圍，但“風險/收益”分析——特別是考慮使用不同輔助技術的癱瘓患者所考慮的——將是這些設備未來成功的關鍵。例如，一些參與者進入研究時，由于許多原因，對他們眼睛注視系統的效用感到沮喪。盡管在ALS的早期階段眼球運動相對保留，但運動控制的細微變化、迅速掃視的緩慢、支撐肌肉的疲勞和進行性眼肌麻痹都可能影響這些系統的性能。有限的數據表明ALS患者的通信速率為10–20 CPM；在一個在有限的面對面研究中，參與者使用手寫字母板比使用計算機化的眼睛注視系統交流更快。

此外，對于有嚴重語言和運動障礙的人來說，在與他們的對話伙伴進行視覺交流時使用輔助技術的能力也很重要，這本身就具有交流價值。因此，iBCIs不僅在理論上優于眼睛注視系統，而且也優于其他專門妨礙眼睛運動以導航通信接口的BCI(植入的或基于EEG的)。鑒于iBCIs在支持多維、靈巧的伸抓運動以恢復感覺方面的早期表現(例如，在輔助機器人控制方面的一些進一步改進)，iIBCs的廣泛潛力是顯而易見的。盡管iBCIs在未來可能提供靈活性和效應器控制范圍，但與完全植入或非手術要求的方法相比，當前的經皮組件和大量外部硬件仍將是次優的特征。我們的團隊和其他團隊繼續致力于研發能夠使iBCIs完全植入的組件和系統，使用戶能夠全天候使用，并整合之前提出的一套設計特征。

總的來說，我們對過去17年的研究結果感到放心，研究中的BrainGate神經接口系統正在安全部署。開發一個完全可植入的系統，減少由經皮組件引起的感染，并為許多使用者提供更可接受的美容，仍然是我們組和其他組的一個重要目標。此外，這項試驗一直在進行，并繼續受益于機器學習/人工智能和微處理器技術的變革。這些領域的進步有助于我們觀察到的性能的持續改善，我們預計這些技術進步在未來幾年只會加速。重要的是，這些相同的技術進步已經導致了對患有癱瘓的人可用的消費者輔助技術的改進。諸如Siri和Alexa之類的語音控制平臺可以允許四肢癱瘓且語言完整的人自然地控制他們的消費電子產品和家庭環境，并且頭戴式虛擬現實/增強現實技術可以為失去說話能力的人提供額外的通信渠道。然而，沒有一種技術解決方案對所有人都是最好的。事實上，許多身體健全的人更喜歡打字或發短信，而不是使用語音識別來保護他們與周圍人交流的隱私，iBCIs的主要驅動力不僅是恢復交流，還包括通過直觀控制的功能性電刺激或軟/可穿戴機器人來恢復移動能力。皮質內BCI也被開發為閉環神經調節療法的關鍵組成部分，可改善情緒或認知障礙的管理。最終，非凡的潛在效用植入的腦機接口將反映為其開發這些設備的人的個人風險/收益評估。